Reeves consiguió su primer papel importante como Scott Favor en My Own Private Idaho (1991), junto a River Phoenix con quien inició una gran amistad. Dos años después, River Phoenix (hermano de Joaquin Phoenix) falleció a causa de una sobredosis en la acera afueras de un bar de propiedad de Johnny Depp, tras tomar -supuestamente sin saberlo- un "speedball", una mezcla líquida de cocaína y heroína. La noticia devastó a Reeves, quien se había convertido en su único partner en la industria que recién comenzaba a conocer. Varios años después Keanu en una entrevista aseguró que muy seguido piensa en él y en que posiblemente pudo haber hecho más para evitar que siguiera consumiendo drogas.
En diciembre de 1999 su entonces novia, Jennifer Syme actriz y asistente personal, dio a luz con ocho meses de gestación a una bebé mortinata (nacida muerta) con leucemia, a la que llamaron Ava. Tras la muerte de la niña, Jennifer desarrolló una depresión post-parto que la pareja no supo manejar, por lo que terminaron su relación, aunque siguieron siendo amigos. Dieciocho meses después, la joven de veintinueve años, sufrió un fatal accidente de tránsito en abril de 2001. Syme regresaba de una fiesta del cantante Marilyn Manson, cuando perdió el control de su camioneta, la actriz murió en el lugar. Este hecho dejó a Keanu desolado, en una profunda pena, y que después de lo que le pasó con su hijo este nuevo golpe él decía repetidamente "es injusto". 18
En 2002, a poco más de un año haber perdido al amor de su vida, Keanu se enteró de que su hermana estaba batallando nuevamente contra la leucemia. Kim (entonces de 35 años), había sido diagnosticada con la enfermedad cuando era una niña, pero logró derrotar el cáncer, aunque no por completo. Keanu retrasó el rodaje de la secuela de Matrix y canceló su gira por Asia junto a su banda ”Dogstar”, sólo para acompañarla en el proceso. “Ella es lo más importante para mí. Cuando te enfrentas a una situación como ésta con un ser querido, todo se pone en perspectiva”, señaló. “Ella siempre estuvo a mi lado. Siempre estaré aquí para ella”, agregó el actor. Además, la situación de su hermana lo conmovió tanto que decidió donar las ganancias de Matrix a hospitales donde se atienden pacientes de cáncer, a estudios científicos y otras obras benéficas. ”El dinero es lo último que necesito”, confesó. “Podría vivir los próximos siglos con lo que ya he ganado” dijo Keanu en una entrevista.
